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關于內毒素你知道多少
2019.06.11   點擊211次

內毒素,革蘭氏陰性菌的菌體中存在的毒性物質的總稱。是多種革蘭氏陰性菌的細胞壁成分,由菌體裂解后釋出的毒素,又稱之為“熱原”。單位Eu/ml。其化學成分有磷脂多糖-蛋白質復合物,其毒性成分主要為類脂質A。內毒素位于細胞壁的最外層、覆蓋于細胞壁的黏肽上。各種細菌的內毒素的毒性作用較弱,大致相同,可引起發熱、微循環障礙、內毒素休克及播散性血管內凝血等。內毒素耐熱而穩定,抗原性弱。可刺激機體產生抗體,但無中和作用,形成抗毒素,經甲醛處理不能成為類毒素。

內毒素是革蘭氏陰性細菌細胞壁中的一種成分,叫做脂多糖。脂多糖對宿主是有毒性的。內毒素只有當細菌死亡溶解或用人工方法破壞菌細胞后才釋放出來,所以叫做內毒素。

內毒素不是蛋白質,因此非常耐熱。在100℃的高溫下加熱1小時也不會被破壞,只有在160℃的溫度下加熱2到4個小時,或用強堿、強酸或強氧化劑加溫煮沸30分鐘才能破壞它的生物活性。與外毒素不同之處在于:內毒素不能被稀甲醛溶液脫去毒性成為類毒素;把內毒素注射到機體內雖可產生一定量的特異免疫產物(稱為抗體),但這種抗體抵消內毒素毒性的作用微弱。

內毒素脂多糖分子由菌體特異性多糖、非特異性核心多糖和脂質A三部分構成。脂質A是內毒素的主要毒性組分。不同革蘭氏陰性細菌的脂質A結構基本相似。因此,凡是由革蘭氏陰性菌引起的感染,雖菌種不一,其內毒素導致的毒性效應大致類同。這些毒性反應主要有:

發熱反應

人體對細菌內毒素極為敏感。極微量(1-5納克/公斤體重)內毒素就能引起體溫上升,發熱反應持續約4小時后逐漸消退。自然感染時,因革蘭氏陰性菌不斷生長繁殖,同時伴有陸續死亡、釋出內毒素,故發熱反應將持續至體內病原菌完全消滅為止。內毒素引起發熱反應的原因是內毒素作用于體內的巨噬細胞等,使之產生白細胞介素1、6和腫瘤壞死因子α等細胞因子,這些細胞因子作用于宿主下丘腦的體溫調節中樞,促使體溫升高發熱。

白細胞反應

細菌內毒素進入宿主體內以后,血流中占白細胞總數60-70%的中性粒細胞數量迅速減少,這是因為細胞發生移動并粘附到組織毛細血管上了。不過1-2小時后,由內毒素誘生的中性細胞釋放因子刺激骨髓釋放其中的中性粒細胞進入血流,使其數量顯著增加,有部分不成熟的中性粒細胞也被釋放出來。革蘭氏陰性菌的傷寒沙門菌是例外,其內毒素使白細胞總數始終是減少狀態,目前還不清楚是什么原因。由于絕大多數被革蘭氏陰性菌感染的患者血流中白細胞總數都會增加,所以現在醫生在診斷前,為了初步區別是細菌性感染還是病毒性感染,常常要化驗病人的血液,對白細胞進行總數測定和分類計數。被病毒感染的病人,其白細胞總數和中性粒細胞百分比基本在正常值范圍內。

內毒素休克

當病灶或血流中革蘭氏陰性病原菌大量死亡,釋放出來的大量內毒素進入血液時,可發生內毒素血癥。大量內毒素作用于機體的巨噬細胞、中性粒細胞、內皮細胞、血小板,以及補體系統和凝血系統等,便會產生白細胞介素1、6、8和腫瘤壞死因子α、組胺、5羥色胺、前列腺素、激肽等生物活性物質。這些物質作用于小血管造成功能紊亂而導致微循環障礙,臨床表現為微循環衰竭、低血壓、缺氧、酸中毒等,于是導致病人休克,這種病理反應叫做內毒素休克。

關于內毒素休克,過去曾有過慘痛的教訓。20世紀40年代青毒素剛問世的時候,醫生發現青霉素對腦膜炎奈瑟菌引起的流行性腦膜炎療效非常顯著。因此,凡發現這類病人,一律優選青霉素進行治療;且按照一般規律,用藥劑量隨病情嚴重程度而遞增。結果發生了意外,用大劑量青霉素治療重癥腦膜炎患者時,不少發生了內毒素休克而死亡。后來經過研究分析,發現了其中的原委。病情嚴重的患者,體內存在的病原菌數量多,醫生采用大劑量“轟炸”,意欲“一舉殲敵”。快速、徹底殺滅病原體,這種戰略無可非議,但有些醫生忽略了另一方面,即流行性腦膜炎的病原菌是屬革蘭氏陰性菌的腦膜炎奈瑟菌,其致病物質是內毒素,而內毒素是要在病菌死亡后再放出的。如今用大劑量青霉素一下子將全部病菌殺死,也就是使大量內毒素一次放出,促成了內毒素休克,加速了患者的死亡。隨著醫學的進步,現在醫生遇到這類病人,一方面仍然要用大劑量的有效抗菌藥物去對付,同時要加用激素類藥物,以保護對內毒素敏感的細胞不對內毒素誘生的細胞因子發生反應,從而度過“休克”難關。猶如外科手術時,采用麻醉藥使病人喪失痛覺一樣。

病原微生物又可稱為病原菌,是指能入侵宿主引起感染的微生物,有細菌、真菌、病毒等。

病原菌為什么會使人生病呢?是因為它們能產生致病物質,造成宿主感染。如果不產生致病物質,就是非病原菌。至于正常菌群,當與宿主處于生態平衡狀態,它們并不引起機體的感染,故屬于非病原菌范疇。但是,在特定條件下,因為菌群失調、宿主免疫功能低下或菌群寄居部位改變造成了生態失調狀態,正常菌群也能引起感染,這樣它們又應看成病原菌。為此,將這些正常菌群稱為條件性病原菌或機會性病原菌,意思是在特殊條件下或遇到合適機會時,它們也可以具有病原菌的特性,造成人類感染性疾病。

霍亂弧菌、痢疾桿菌和大腸桿菌能產生分泌到它們細胞外面的腸毒素引起患者腹瀉;鼠疫桿菌分泌的鼠疫毒素作用于全身血管及淋巴使其出血和壞死;還有些細菌產生不分泌到菌體細胞外的毒素,例如沙門氏菌。當我們不小心弄破了手足而傷口比較深時,或者被銹鐵釘扎到肉中,必須到醫院去注射預防針,預防由梭狀芽孢桿菌引起的破傷風。梭狀芽孢桿菌也來自土壤,是一種不喜歡氧氣的厭氧菌。它在氧氣較少的深部傷口中繁殖,并產生一種能致人于死地的毒素。還有一種梭狀芽孢桿菌,它們會產生一種已知對人類最厲害的毒素(0.1微克就足以致人死命),它并不在宿主體內繁殖,而是在罐頭里腌制的魚和肉類中繁殖并產生毒素。不過現代先進有效的食品保藏方法使肉毒中毒癥變得很少見了。

病原菌的致病物質可分為毒素和侵襲力兩大類。毒素對宿主有毒,能直接破壞機體的結構和功能。侵襲力本身無毒性,但能突破宿主機體的生理防御屏障,并可在機體內生存下來(醫學上稱為定殖)、繁殖和擴散。如果把毒素當作“元兇”,那侵襲力就是“幫兇”。

根據性質、作用和產生菌的不同,病原菌的毒素分為外毒素和內毒素兩種。下面的表格列出了細菌外毒素和內毒素的主要區別。

細菌外毒素與內毒素的區別

區別要點外毒素內毒素
產生菌
多數革蘭氏陽性菌,少數革蘭氏陰性菌
全部為革蘭氏陰性菌
存在部位
多數活菌分泌出,少數菌裂解后釋出
細胞壁組分,菌裂解后釋出
化學成份
蛋白質
脂多糖
穩定性
60℃半小時被壞
160℃ 2-4小時被破壞
毒性作用
強,對組織細胞有選擇性毒害效應,引起特殊臨床表現
較弱,各菌的毒性效應相似,引起發熱、白細胞增多、微循環障礙、休克等
免疫原性
強,刺激宿主產生抗毒素,甲醛液處理后脫毒成類毒素
弱,甲醛液處理不形成類毒素

內毒素的檢測

由于內毒素是細菌死亡裂解或自溶引起的,因此環境中大量存在內毒素。當內毒素通過機體消化道等方式時并無危害,少量通過注射等方式進入血液后被肝臟枯否細胞滅活,不造成機體損害。內毒素大量進入血液就會引起發熱反應—“熱原反應”。內毒素大量進入、集聚于血液中,超過機體各自衛系統的清除能力,則可導致不同程度的內毒素血癥。對于易于引入內毒素的藥品醫療器械等必須通過內毒素檢測。內毒素的檢測常用家兔熱原法和鱟試驗法。中國藥典收錄的細菌內毒素檢查法包括2種方法:凝膠法和光度法,使用鱟試劑來定性或定量檢測內毒素。

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